Estamos en el Hollywood de 1947 y Eddie Valiant (Bob Hoskins) un detective de poca monta es contratado para encontrar pruebas de que Marvin Acme, magnate del negocio de los artículos de broma y dueño de Toontown, está rondando a Jessica Rabbit, mujer fatal, y esposa de la superestrella del Maroon Cartoon, Roger Rabbit. Cuando se descubre el asesinato de Acme, todas las pruebas apuntan a Roger, que suplica a Valiant, enemigo declarado de los Toons, su ayuda para poder encontrar al verdadero culpable...